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CN105949175A - 一种琥珀酸曲格列汀杂质c对照品的制

  [0001] 本发现涉及琥琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方式,属于化学合成手艺范畴。

  [0002] 琥ί白酸曲格列汀(Trelagliptin succinate)(式I)是一种每周一次的二肽基肽酶 IV(DPP-4)抑止剂,通过选择性、持续性抑止DPP-4,节制血糖程度。DPP-4是一种酶,可以或许引 发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-l(GLP-l)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的失活,而 这2种肠降胰岛素在血糖调理中阐扬着主要感化。抑止DPP-4,可以或许添加血糖程度依赖性胰 岛素排泄,从而节制血糖程度。

  [0003] 琥珀酸曲格列汀由日本武田公司于2015年3月26日在日本上市。按照材料查询和 尝试对比发觉原研产物华夏料药中的某个杂质含量较高,通过杂质研究发觉该杂质是琥珀 酸曲格列汀的同分异构体,暂定名为杂质C(式II)。杂质C是合成曲格列汀过程中的一个主 要杂质,在后续琥珀酸曲格列汀精制中不易去除,是目前上市产物中最次要的杂质之一。欧洲秒速时时彩k线图中 国专利CN 105524044 A公开了杂质C的制备方式,为多步合成,收率低,纯化坚苦(通过柱层 析纯化)。

  [0005] 本发现的目标是供给一种琥琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方式,为琥珀酸 曲格列汀的质量节制供给及格的对照品。

  [0006] 本发现的手艺方案是: 第一步:以琥珀酸曲格列汀为原料,以质子性溶剂为溶剂,回流制备琥琥珀酸曲格列 汀杂质C粗品; 此中:质子性溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种,或者是以上溶剂与水的夹杂 物; 本发现优选的手艺方案,反映时间为12h-50h; 本发现优选的手艺方案,溶剂选自水,反映时间36小时。

  [0007] 第二步:将琥琥珀酸曲格列汀杂质C粗品精制获得及格的杂质C对照品; 此中:溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种;优选乙醇。

  无益结果:本发现供给了一种简单易行的琥琥珀酸曲格列汀杂质C的制备方式,为琥珀 酸曲格列汀的质量节制供给了合适要求的杂质C对照品。

  [0010] 实施例1琥珀酸曲格列汀杂质C粗品的制备 在反映釜中插手琥珀酸曲格列汀475g( lmol),饮用水(3000mL),搅拌溶淸。升温至回 流反映36h,HPLC监控显示琥珀酸曲格列汀残剩0.1%以下,遏制反映,减压浓缩得琥琥珀酸 曲格列汀杂质C粗品(类白色固体),HPLC法测定含量95.2%,收率100%。

  [0011] 实施例2琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备 向1000ml三口瓶中插手实施例1产物47.5g(0.1mol),乙醇(500ml),升温回流消融,搅 拌降温至10~25°C,搅拌2h,过滤,烘干即获得琥珀酸曲格列汀杂质C对照品42.8g,收率90%, HPLC法测定含量99.4%。

  [0012] 实施例3琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备 向1000ml三口瓶中插手实施例1产物47.5g(0.1mol),甲醇(300ml),升温回流消融,搅 拌降温至10~25°C,杂质对照品搅拌2h,过滤,烘干即获得琥珀酸曲格列汀杂质C对照品40g,收率84%, HPLC法测定含量98.9%。

  [0013] 实施例4琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备 向1000ml三口瓶中插手实施例1产物47.5g(0.1mol),异丙醇280ml,升温回流消融,搅 拌降温至10~25°C,搅拌2h,过滤,烘干即获得琥珀酸曲格列汀杂质C对照品42.9g,收率 90.1%,HPLC 法测定含量 99.3%。

  [0014] 实施例5琥珀酸曲格列汀杂质C粗品的制备 在在反映釜中插手琥珀酸曲格列汀475g( lmol),异丙醇2180mL,水200ml,搅拌溶淸。 升温至回流,反映50h,HPLC监控显示琥珀酸曲格列汀残剩0.1%以下,遏制反映,减压浓缩 得琥珀酸曲格列汀杂质C粗品(类白色固体),HPLC法测定含量95.8%,收率99.2%。

  [0015] 实施例6琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备 向1000ml三口瓶中插手实施例5产物47.5g(0.1mol),秒速赛车开奖平台乙醇(500ml),升温回流消融,搅 拌降温至10~25°C,搅拌2.5h,过滤,烘干即获得琥珀酸曲格列汀杂质C对照品44.3g,收率 93.2%,HPLC 法测定含量 99.6%。

  [0016] 实施例7、琥珀酸曲格列汀杂质C粗品的制备 在反映釜中插手琥珀酸曲格列汀475g( lmol),甲醇(2700mL),搅拌溶淸。升温至回流 反映34h,HPLC监控显示琥珀酸曲格列汀残剩0.1%以下,遏制反映,秒速赛车开奖直播减压浓缩得琥琥珀酸曲 格列汀杂质C粗品(类白色固体),HPLC法测定含量95.6%,收率99.980%。

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