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CDE埃索美拉唑钠CTD申报资料1483 质量标准制定依据

  CDE埃索美拉唑钠CTD申报资料1483 质量标准制定依据项目 制定依据 性状 根据样品批检验及稳定性考察结果制定。 溶解度 根据对照品、实验室样品、中试放大六批样品检验结果制定。比旋度 因本品为单一构型的手性化合物 故考察比旋度测定项 六批样品的比旋度范围为 30 31 根据放大六批样品测定结果并

  CDE埃索美拉唑钠CTD申报资料1483 质量标准制定依据项目 制定依据 性状 根据样品批检验及稳定性考察结果制定。 溶解度 根据对照品、实验室样品、中试放大六批样品检验结果制定。比旋度 因本品为单一构型的手性化合物 故考察比旋度测定项 六批样品的比旋度范围为 30 31 根据放大六批样品测定结果并结合相关文献 文献提示C 0mgml水溶液比旋度为30 考虑到本品以后生产时可能出现的批次之间的差异将质量标准中比旋度范围订为 28 鉴别紫外 可见分光光度法 光谱法鉴别 同对照品一致 最大吸收波长为276nm 和305nm 最小吸收波长为256nm 和381nm。 红外光谱法 光谱法鉴别 同对照品红外光吸收图谱一致。 碱度 本品为钠盐呈碱性 在酸性条件下不稳定 故标准中考察碱度测定项 中试六批样品结果范围为 10 根据中试六批样品结果将本品的pH值范围订为10 甲醇溶液的澄清度与颜色因有色杂质在440nm和650nm的波长处有较强紫外吸收 故通过两个波长处的紫外吸收 可以很好控制本品的有色杂质 且本品为注射用原料药 故标准设置了溶液澄清度与颜色检出项 结果 对照品、实验室样品、六批中试样品溶液均澄清 六批中试样品A440nm为0 005 009之间A650nm为0 003 007之间均未超过0 01 故规定本品两波长处的吸光度范围订为均不得过0 05 即不得过溶剂和池在440nm和650nm的吸光度。 有关物质 埃索美拉唑钠原料药中引入的有机杂质主要为生产过程中可能引入的工艺杂质和贮存过程中可能产生的降解产物 从合成工艺路线分析 工艺引入的杂质主要为 杂质E 以及氧化过程中可能产生的副产物杂质A、杂质B与杂质C残留的诱导剂 2R 3R 四苯基丁四醇和异构体降解产生的杂质为杂质D 成品也有可能氧化降解产生杂质A、杂质B与杂质C 有关物质研CDE埃索美拉唑钠CTD申报资料 149究时 我们对起始原料、氧化副产物和降解产物进行了研究 残留的诱导剂 2R 3R 四苯基丁四醇和异构体另行进行研究。专属性试验中供试品溶液主峰能与五个已知杂质完全分离 且供试品溶液主峰和已知杂质峰峰纯度均达到要求 在破坏试验中各杂质峰均能与主峰有效分离 且主峰和已知杂质峰峰纯度均达到要求 埃索美拉唑、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E检测限分别为0 037、0 041ng、0 032ng、0 043ng、0 028ng、0 045ng 待测溶液在8小时内基本稳定。 六批中试样品检测结果 A、B、D、E均未检出 杂质C检出 分别为 02单个未知杂质均小于0 结合原研公司的制剂杂质谱的检测情况杂质A、杂质B、杂质E均未检出 杂质C 01杂质D 13杂质F 16未知单杂 37其中杂质F为制剂中新增杂质 将杂质A、B、C、D、E作为已知杂质定入标准 这5个已知杂质基本涵盖了埃索美拉唑钠制备工艺中残留或贮藏中可能降解产生的各类主要杂质。 稳定三批样品经加速6个月和长期12个月留样考察 杂质A、B、C、D、E、未知单杂和总杂与初始相比均未发生变化 根据稳定考察结果、六批样品初始检查结果及原研制剂杂质检测结果 规定杂质A、B、D、E限度为不得过x 杂质C限度为不得过y 未知单杂不得过0 对映异构体本品的化学结构中含有一个手性中心 奥美拉唑为其消旋化合物 埃索美拉唑钠为单一S构型的化合物 根据本品的合成工艺 可能会带入R 为更好的控制本品的质量在标准中对R 埃索美拉唑钠进行控制。 本品中试六批样品和对照品0天均未检出对映异构体 稳定性考考察过程也均为检测到对映异构体 根据批数据积累 考虑今后大生产批次之间差异 规定对映异构体不得过0 CDE埃索美拉唑钠CTD申报资料150钠 本品为单钠盐 钠的含量可能会影响到药品的pH、溶解度、稳定性 本为保证本品的质量 同时验证合成工艺成盐比例的可靠性 因此对钠的含量进行控制。理论值为6 26 24考虑到批次之间的差异 将钠含量测定范围订为5 90 溶剂残留本品在制备过程中使用的有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯 在制备工艺过程中可能会有生成的二甲基苯基甲醇 残留故我们将这五种溶剂分成两组进行研究。 从5批样品检测结果看 甲醇、乙酸乙酯和甲苯残留均符合规定 乙醇实验室样品和对照品均有检出 但残留符合规定 中试放大样品两批乙醇残留均为0 。分析可能是乙醇为极性质子溶剂易与产品形成氢键产品结晶过程中乙醇可插入晶格导致其残留 样品本身稳定性差 较高温度和长时间的干燥易发生降解 样品批量增大时候 不易除去 而乙醇本身属于低毒性化合物。又因本品制剂规格较小 20mg、40mg 冻干制剂 且在制剂中我们对乙醇残留进行检测 均小于0 后续我们将继续积累数据确定合理限度。 枯烯醇因没发现有文献报道人体数据 或残留规定。故我们根据5批样品枯烯醇残留的测定结果 标准中暂定枯烯醇限度0 01 水分根据中试六批样品水分的测定结果范围 重金属中国药典2010版二部附录 H第一法、第二法都是采用先用水溶加酸的方法。因本品在水溶液或弱酸性条件极易发生降解 降解后样品溶液的颜色一般由澄清无色逐渐变黄 且随着放置时间延长 颜色不断加深 干扰重金属测定。考虑样品在碱性条件下稳定 因此我们采用第三法检查本品的重金属 。结果本品中试三批样品重金属均在10ppm 20ppm之间 并且考虑本品制剂规格较小 故规定本品重金属的限度为20ppm。 微生物限度检查法 考虑本品制剂为注射用 故我们对原料药进行微生物检查。 CDE埃索美拉唑钠CTD申报资料 151方法 取本品 用pH7 0无菌氯化钠 蛋白胨缓冲液溶解 经薄膜过滤处理后 照微生物限度检查法 中国药典2010年版二部附录XI 检查。每lg检出细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU。结果中试三批样品均符合规定。细菌内毒素 根据临床知 注射用埃索美拉唑钠每次的最大使用剂量为40mg 注射用埃索美拉唑钠的规格是40mg 支和20mg 支。滴注时将每支本品用0 的氯化钠溶液溶解至100ml40mg本品配制的溶液应在10 30分钟的时间内静脉滴注。已知成人体重为60kg 每小时耐受的内毒素最大为300EU。 200ml0 的氯化钠注射液的内毒素为100EU即40mg注射用埃索美拉唑钠的内毒素为200EU。从而计算 200 40 5EU mg。秒速时时彩根据联合用药 将其限值调为 每1mg埃索美拉唑钠内毒素限度应小于2 0EU。因此原料的细菌内毒素限度订为应小于2 0EU。 根据中国药典2010年版二部附录XIE细菌内毒素检查法 凝胶法 的细菌内毒素方法学验证及建立的指导原则 可用稀释方法将供试品进行稀释以排除干扰 结果中试三批样品均符合规定。 含量测定 按照《中国药典》2010年版二部中奥美拉唑的含量测定方法 对埃索美拉唑钠的含量采用了电位滴定法测定。测得本品三批样品的含量结果分别为99 暂定本品按无水、无乙醇物计算含C17H18N3O3SNa不得少于98 研究未定入标准2R 3R 四苯基丁四醇2R 3R 四苯基丁四醇为反应诱导剂应考虑工艺路线较短 可能会在成品中有残留 故对样品 2R 3R 四苯基丁四醇残留进行测定中试六批样品 2R 3R 四苯基丁四醇均未检出因此我们暂未将其订入标准 后续放大中我们将继续积累数据。CDE埃索美拉唑钠CTD申报资料 1523 埃索美拉唑钠原料药尚未收载于任何药典我公司在开发本品过程中所用初始对照品为自制 批号 100315 自制 自制对照品名称 批号100315 含量 99 制备时间2010 03 14 2010 03 15 来源 江苏正大天晴药业股份有限公司 包装 棕色玻璃瓶 贮藏 遮光、密封 常温 10 30 保存。 用途 用于鉴别、检查与含量测定 自制对照品测定项目包括 结构确证 元素分析、1H NMR、13C NMR、MS等测试 295o 残留溶剂含乙醇0 317 、乙酸乙酯0 064 HPLC法采用了两种经过验证的不同方法进行测定 具体如下 方法 电位滴定法 3g精密称定 加新沸冷水50ml使溶解 照电位滴定发 中国药典2010年版二部附录 滴定并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml盐酸滴定液相当于36 74mg的C17H18N3NaO3S。按无水、无乙醇物计算。 结果 99 06方法 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 01molL磷酸氢二钠 用磷酸调节pH至7 为流动相B按CDE埃索美拉唑钠CTD申报资料 153下表进行线性梯度洗脱 检测波长为280nm。 时间 流动相A 流动相B 1090 10 25 75 35 80 20 36 10 90 45 10 90 供试品溶液 溶剂溶解制成每1ml中约含埃索美拉唑钠0 2mg的溶液 进样体积 20μl 埃索美拉唑钠对照品在性状、鉴别、检查项均符合要求的前提下 以样品纯度计 含量计算公式如下 100 有关物质 残留溶剂 水分 100 水分 乙醇残留 按照上述公式 计算埃索美拉唑钠对照品含量为 100 32100 3299 90 结果 按杂质扣除化法计为99 90 两种方法测定结果基本一致我们暂时规定本品以后采用电位滴定法测定含量。自制对照品含量为99 埃索美拉唑钠杂质A对照品名称 37741 氧化物甲基 1H苯并咪唑 CDE埃索美拉唑钠CTD申报资料 154批 HPLC法色谱条件同有关物质测定 制备时间2010 02 20 2010 02 21 用于系统适用性试验杂质定位 考察分离度 埃索美拉唑钠杂质B对照品定位 名称 36142 氧化物甲基 1H苯并咪唑 HPLC法色谱条件同有关物质测定 制备时间2010 02 09 2010 02 12 用于系统适用性试验杂质定位 考察分离度 埃索美拉唑钠杂质C对照品定位 CDE埃索美拉唑钠CTD申报资料155 36142 吡啶基甲基 1H苯并咪唑 HPLC法色谱条件同有关物质测定 制备时间2010 02 22 2010 02 23 用于系统适用性试验杂质定位 考察分离度 埃索美拉唑钠杂质D对照品定位 35944 吡啶基甲基 HPLC法色谱条件同有关物质测定 制备时间2010 02 26 2010 02 28 江苏正大天晴药业股份有限公司CDE埃索美拉唑钠CTD申报资料 156包 用于系统适用性试验杂质定位 考察分离度 埃索美拉唑钠杂质E对照品定位 量32942 吡啶基甲基 1H苯并咪唑 HPLC法色谱条件同有关物质测定 用于系统适用性试验杂质定位 考察分离度 奥美拉唑对照品定位 34542 吡啶基甲基 1HCDE埃索美拉唑钠CTD申报资料 157苯并咪唑 HPLC法色谱条件同有关物质测定 制备时间2010 03 12 2010 03 13 用于系统适用性试验杂质定位 考察分离度 埃索美拉唑钠杂质对照品和奥美拉唑对照品的制备工艺和结构确证详见附件七

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