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中美欧对元素杂质规定变更历史和基本要求介绍

  从2018年1月1号起,美国药典(USP)要求所有新药和仿制药,无论是市售、审评中还是将要申报的,必须满足元素杂质限度控制通则(USP232)的要求。元素杂质(ElementalImpurities,EI)引起了大家的广泛讨论,特别是对各个国家和地区相关要求进行比较,因为各国和地区对元素杂质要求的法规在最近几年变动较大,相关分析文章较多,但也产生了很多混淆信息。为了让大家更加清楚,本文对中国,欧洲,美国关于元素杂质的要求变更历史进行了总结,同时对ICH对元素杂质的内容和元素杂质的检测方法进行简单分析。

  中国对元素杂质的规定主要体现在药典当中(如表1),但是名称仍然是重金属。2017年中国成为ICH成员国,元素杂质意味着未来中国监管的政策将遵循ICH指南规定,相信下一版本药典会去除重金属,取而代之的将会是和ICH接轨的元素杂质。

  美国对元素杂质的规定变更历史(如表2)。FDA规定在2018年1月1日之后,针对USP药典品种,提交新的NDA、ANDA应该符合USP232、233。针对非USP药典品种,申请人提交新的NDA、ANDA时,应该遵循Q3D。美国对元素杂质的规定既包括指导原则又包括美国药典,情况比较复杂,秒速赛车官网因为他们各自在不同时期内容不一致,所以有很多混淆,例如相关文献分析USP和ICH的相关规定有所差异(见第二部分分析)。但是,从2017年12月后, USP对元素杂质种类和限量与ICH规定保持一致了。

  欧盟EMA对元素杂质的变更历史如表3,目前按照 ICH的规定执行,针对在欧盟的新药申请,实施时间为:2016年6月1日;针对已获许可的药品,实施时间为:2017年12月1日。

  以上是EMA对元素杂质的指南中的规定,但对于欧洲药典,因为版本变更问题,网上有很多混淆信息,许多分析表明欧洲对元素的规定的种类是14种。但是,根据欧洲药典官网发布的消息(可以发现,从EP9.3开始,对各元素杂质的限度也遵循ICH的要求。所以目前EP对元素杂质的规定也和ICH一致。

  因为目前美国和欧洲的指导原则,美国和欧洲的药典对元素杂质的要求,基本和ICH保持一致。ICH对元素杂质要求有很多专家做过详细的分析,所以本文以ICH对元素杂质要求做简单的分析。

  Q3D元素杂质指南为口服、注射和吸入制剂中的24个元素杂质建立了允许日暴露量(Permitted Daily Exposure,简称PDE)

  元素砷(As)、镉(Cd)、汞(Hg)和铅(Pb)是对人有毒性的物质,药品生产中不得使用或限制使用,通常来源于矿物赋形剂。因此,所有给药途径的风险评估中都必须评价这4种元素。

  2A类:元素钴(Co)、镍(Ni)、钒(V)。在药品中出现可能性相对较高的元素,因而需要对所有元素杂质的潜在来源及所有摄入途径(如所指)进行风险评估。

  2B类:元素银(Ag)、金(Au)、铱(Ir)、锇(Os)、鈀(Pd)、铂 (Pt)、銠(Rh)、钌(Ru)、硒(Se)、铊(Tl),这些元素在自然界中稀少,在药品中出现的可能性较低。除非其在原料药、辅料或药品的其它成分生产中被有意加入,否则可被排除在风险评估以外。

  这类元素包括钡(Ba)、铬(Cr)、铜(Cu)、锂(Li)、钼(Mo)、锑(Sb)、锡(Sn)。口服途径给药,除非在原料药、赋形剂或药品的其他组分生产中有意添加,否则不需要在风险评估中进行考虑。对于生产中非有意添加的这些元素,锂、锑和铜在注射和吸入给药时需进行风险评估;钡、铬 、钼和锡仅需在吸入给药时进行评价。

  由于固有毒性低和区域法规差异,没有规定PDE,在该指南中未予以阐述。如果这些元素出现在药品中,按照其他指南或区域法规进行处理。该类元素包括铝(AL)、硼(B)、钙(Ca)、铁(Fe)、钾(K)、镁(Mg)、锰(Mn)、钠(Na)、钨(W)、锌(Zn)。

  因为美国药典旧版出现过元素杂质种类、限度和ICH不一致的情况,如表4,很多相关分析文章对此进行了详细的比较。但是,目前新版USP的规定变更为和ICH一致,该情况应该引起注意。新版USP和ICH对规定元素种类和限度如表5(部分内容,具体规定参见ICH Q3D)。

  USP通则推荐使用ICP-AES 法(或ICP-OES 法)和ICP-MS法两种仪器检测方法。目前,可用于金属元素分析的现代仪器方法包括原子吸收光谱法的FAAS法和GFAAS法、电感耦合等离子体光谱法如电感耦合等离子体(ICP)、ICP-AES法或ICP-OES法、ICP-MS法以及X射线荧光光谱法(XRF法)。各仪器分析方法的优缺点都非常明显。中国药典和欧洲药典目前最新版还是采用重金属比色法,但都在向USP 药典中的方法靠近。其CP 2015 版药典中通则中也收录了原子吸收光谱法的FAAS法和GFAAS法、电感耦合等离子体光谱法如电感耦合等离子体(ICP)、ICP-AES法或ICP-OES法、ICP-MS法等。EP 药典在专论2.4.20中也提及ICP-MS 和 ICP-AES 法。目前EMA和ICH大元素杂质法规中虽然没有指定用什么检测方法,但有明确指出:除非另有规定外,应使用对每个金属元素都有专属性的方法来控制。

  各个国家指南和药典经过多次更新,目前对元素杂质的种类和限定,基本上和ICH保持一致。随着中国加入ICH,元素杂质的相关规定在未来肯定也会和ICH接轨。秒速时时彩将来对原料药和制剂厂家会有更高的要求,原料药或制剂生产厂家将需对检测分析手段从软件和硬件上进行升级,并开发和验证合适的金属杂质检测方法。本文基于文献和法规信息的检索,如有不当,请大家批评指正。

  张晓楠. 欧美药品注册法规中原料药元素杂质的控制及案例分析[D]. 浙江工业大学, 2016.

  张慧敏, 余灵芝,陈旭,等. 《美国药典》新通则〈232〉和〈233〉元素杂质控制新标准和方法介绍及其对医药界的影响[J]. 中国药房, 2014(17):1601-1604.

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